Muskeln sind ständig mechanischen Belastungen ausgesetzt, die zu Schäden und Degeneration führen können, insbesondere bei Muskelschwund und anderen Muskelerkrankungen. In einer Studie, die am 11. August 2024 in Nature Communications veröffentlicht wurde, hat ein Team unter der Leitung von Professor Thorsten Hoppe vom CECAD-Exzellenzcluster für Alternsforschung an der Universität zu Köln die E3-Ligase NHL-1 als wichtigen Regulator des Muskelmotorproteins Myosin bei mechanischer Belastung identifiziert. Die Forschungsarbeiten, die Teil der Forschergruppe FOR 2743 "Schutz vor mechanischem Stress" sind, wurden in enger Zusammenarbeit mit Forschern in Köln und Warschau durchgeführt.
Der Doktorand Carl Elias Kutzner hat ein neues Modell mit dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans entwickelt, um zu untersuchen, wie Muskeln auf Stress reagieren. Das Modell verwendet Optogenetik, einen lichtaktivierten Schalter, der blaues Licht verwendet, um Muskelkontraktionen in dem 1-mm-Wurm C. elegans zu steuern und so eine echte Muskelschädigung nachzuahmen. Mithilfe von Proximity Proteomics kartierten die Forscher die Wechselwirkungen zwischen dem Muskelmotorprotein Myosin, seinem Chaperon UNC-45 und NHL-1. Sie entdeckten, dass UNC-45 geschädigtes Myosin repariert, während NHL-1 irreparabel geschädigte Proteine abbaut und so als zelluläres Abfallentsorgungssystem fungiert, das die Muskelfunktion unter Stress schützt.
Im Muskel sind Myosine hochentwickelte Motorproteine, die Kraft erzeugen und Kontraktion und Bewegung ermöglichen. Myosine werden von einem speziellen technischen Protein, dem Chaperon UNC-45, zusammengebaut. Intensive Kontraktion und Belastung des Muskels führen zu Schäden am Motor, der entweder repariert oder ersetzt werden muss. Die Forschung zeigt, dass diese Motoren entweder durch das technische Chaperon UNC-45 repariert oder an ein spezielles Entsorgungsprotein namens NHL-1 zur Entsorgung übergeben werden.
„Mit dem neuen Versuchsaufbau konnten wir in Muskelzellen durch Bestrahlung mit blauem Licht mechanischen Stress auslösen und die Reparatur- und Abbauprozesse in Echtzeit beobachten“, sagt Prof. Thorsten Hoppe. „Unsere Erkenntnisse über die Regulation von Muskelmotorproteinen sind ein entscheidender Schritt zum Verständnis zellulärer Reaktionen auf mechanischen Stress und eröffnen neue Wege für die Entwicklung von Therapien bei Muskelverletzungen, -erkrankungen und altersbedingtem Muskelschwund“.
Die experimentelle Arbeit der Doktoranden Carl Elias Kutzner und Karen Carolyn Bauer wurde von Jan-Wilm Lackmann, Richard James Acton und den CECAD-Einrichtungen für Proteomik, Bildgebung und Bioinformatik sowie von Dr. Wojciech Pokrzywa vom Internationalen Institut für Molekular- und Zellbiologie (IIMCB) in Warschau unterstützt. Die Studie ist Teil der umfassenderen Bemühungen von FOR 2743, zu verstehen, wie verschiedene Zelltypen, darunter solche in Muskeln, Haut und Nieren, auf mechanischen Stress reagieren. Die sechsjährige Zusammenarbeit hat zu wichtigen Erkenntnissen geführt, die zu neuen Therapien für die Muskelregeneration und zur Bekämpfung alters- und krankheitsbedingter Degeneration führen könnten.
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Veröffentlichung:
https://www.nature.com/articles/s41467-024-51069-3
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