Wie der Darm die Fettspeicherung entscheidet

In Cell Reports wurden am 4. September 2024 durch das Storelli Lab des CECAD-Forschungszentrums der Universität zu Köln bahnbrechende Erkenntnisse über die Regulation der Fettspeicherung im Darm veröffentlicht. In Zusammenarbeit mit Forschern der Uniklinik Köln, der Universität Münster und der University of Utah School of Medicine bietet die Studie wichtige Einblicke in den Lipidstoffwechsel, mit Implikationen für die Behandlung von Stoffwechselstörungen wie Adipositas, Typ-2-Diabetes und entzündlichen Darmerkrankungen (IBD).

Enterozyten, die am häufigsten vorkommenden Zellen des Darms, spielen eine zentrale Rolle bei der Verarbeitung von Nahrungsfetten nach der Verdauung. Dabei werden die Fette entweder als Lipidtröpfchen gespeichert oder in Form von Lipoproteinen in den Blutkreislauf exportiert. Bislang waren die Mechanismen, die diese Entscheidung steuern nur unzureichend verstanden. Die Forscher nutzten die Fruchtfliege Drosophila als Modellorganismus und identifizierten den Hepatozyten-Kernfaktor 4 (HNF4) als den zentralen Transkriptionsfaktor, der das Fettgleichgewicht im Darm reguliert.

„HNF4 agiert wie ein Schalter“, erläutert Dr. Storelli. „In Enterozyten aktiviert es Enzyme, die Lipidtröpfchen abbauen und Fette freisetzen, um sie in exportierbare Lipoproteine umzuwandeln. Gleichzeitig fördert HNF4 in Hepatozyten-ähnlichen Zellen, den Oenozyten, die Produktion eines Insulinantagonisten, der die Fettspeicherung in Enterozyten aus der Ferne hemmt. Dieses Zusammenspiel gewährleistet ein ausgewogenes Fettgleichgewicht im Körper.“

Wird der Austausch zwischen Enterozyten und Oenozyten gestört, kommt es zu einer abnormen Lipidspeicherung im Darm, Entzündungen und Symptomen von IBD in der Fruchtfliege. Mutationen im menschlichen HNF4A-Gen, das bereits mit IBD in Verbindung gebracht wurde, deuten darauf hin, dass die in Drosophila entdeckten Mechanismen direkte Relevanz für die menschliche Gesundheit haben könnten. Mithilfe fortschrittlicher Verfahren wie CRISPR-Geneditierung, Lipidomik, Transkriptomik und Bildgebung gelang es dem Team bislang unbekannte Einblicke in die Echtzeit-Speicherung von Fetten und deren Export zu gewinnen.