Gliazellen und insbesondere Astrozyten koppeln sich zur Ermöglichung von Stoffwechselprozessen an Neuronen und an die Mikrogefäße des Gehirns. Bei den häufigsten Formen von Hirnverletzungen, einschließlich traumatischer Verletzungen und Schlaganfall, wird diese Kopplung jedoch stark beeinträchtigt. Dies erschwert Stoffwechselabläufe und verschlimmert die durch die primäre Verletzung hervorgerufenen Schädigungen des Gehirns noch weiter. Über Astrozyten ist bekannt, dass sie eine wichtige Rolle bei der Reparatur von Hirngewebe spielen, doch die zugrunde liegenden Mechanismen sind noch immer kaum verstanden. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Biologie des Alterns und des Exzellenzclusters CECAD in Köln haben nun gezeigt, dass eine akute Verletzung und eine Störung der Blut-Hirn-Schranke die Bildung eines deutlich mit Mitochondrien angereicherten Zellbereichs innerhalb der Astrozyten auslösen. Diese Anreicherung mit Mitochondrien erfolgt im perivaskulären Bereich der Astrozyten, der benachbarte Mikrogefäße unmittelbar umschließt. Auf diese Weise wird den geschädigten Gefäßen eine Wiederherstellung ermöglicht. Die Ergebnisse wurden in der Zeitschrift Cell Metabolism veröffentlicht.
Traumatische Hirnverletzungen und Schlaganfall gehören weltweit zu den häufigsten Todesursachen. Die Patienten weisen häufig eine signifikante Schädigung der Hirngefäße auf, die unweigerlich mit einer intrazerebralen Blutung, sekundären Entzündungen und Neurodegeneration einhergeht. Laut Matteo Bergami "tragen mehrere Faktoren zum Ausmaß der primären Gewebeschädigung bei, aber unser Verständnis der Mechanismen, die der Gefäßneubildung und der Erholung des Hirngewebes im verletzten Bereich zugrunde liegen, ist noch recht rudimentär".
Um Einblicke in diese wichtige Frage zu gewinnen, konzentrierten die Wissenschaftler ihre Untersuchungen auf einen bestimmten Typ von Gliazellen, die Astrozyten, deren spezialisierter perivaskulärer Bereich die Versorgung des Hirnparenchyms – des hirnspezifischen Gewebes - mit Metaboliten sicherstellt. Sie fanden heraus, dass eine Hirnverletzung und die daraus resultierende Gefäßschädigung eine tiefgreifende Umgestaltung zweier zellulärer Organellen auslöst, die in diesen perivaskulären Zellbereichen angereichert sind: den Mitochondrien und dem Endoplasmatischen Retikulum (ER). Insbesondere führte diese Umgestaltung zur Entwicklung einer räumlich eingegrenzten metabolischen Domäne, die neu gebildete Gefäße umgibt." Eine solche Reorganisation dieser Organellen um Gefäße herum hatten wir eigentlich nicht erwartet, vor allem nicht in einem voll entwickelten, erwachsenen Gehirn. Das würde für mich nur Sinn ergeben, wenn Astrozyten aktiv am Gefäßumbau beteiligt wären", erklärt die vor kurzem promovierte erste Autorin der Studie, Jana Göbel. Die Autorinnen gingen mit innovativen Ansätzen vor, um die Dynamik dieser beiden Organellen in Astrozyten zu manipulieren. Ebenso manipulierten sie deren Kontaktstellen zueinander. Wie frühere Studien bereits gezeigt haben, hat beides eine Auswirkung auf die Stoffwechselfunktionen in Zellen.
Sie fanden heraus, dass eine Verminderung der Kontaktstellen zwischen den Organellen das neu gebildete Gefäßnetz in seiner entstehenden Verästelung hemmt, während eine Vermehrung der Kontaktstellen zwischen Mitochondrien und ER die Neubildung eines komplexeren Gefäßnetzes nach einer Verletzung zur Folge hat. "Diese Ergebnisse sind wirklich faszinierend", fährt Elisa Motori fort, die als zweite leitende Autorin der Studie mit der Entwicklung neuer bildgebender Verfahren und Stoffwechseluntersuchungen einen entscheidenden Beitrag leistete, "da sie völlig neue Zusammenhänge in der Art und Weise aufzeigen, wie die Kontaktstellen zwischen Mitochondrien und anderen Organellen die Anpassung von Hirnzellen und die Gewebewiederherstellung beeinflussen. Dies werden wir hoffentlich in künftigen Translationsstudien nutzen."
Diese gemeinsame Studie von CECAD und dem Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns, die, wie die Autoren erklären, eine "Tour de Force" war und nur dank der im Rahmen des SFB1218 angebotenen komplementären Expertise möglich war, stellt einen konzeptionell und technologisch klaren Fortschritt im Verständnis der Integration von Organellenfunktion und -dynamik in Hirnzellen in Krankheitssituationen in vivo dar. Er hat entscheidende Auswirkungen auf eine Reihe von neurologischen und zerebrovaskulären Erkrankungen und bietet die Möglichkeit für gezielte Interventionen zur Verbesserung der Erholung des Gehirns, beispielsweise nach traumatischen Verletzungen.
Originalveröffentlichung:
Mitochondrien-Endoplasmatische Retikularkontakte in reaktiven Astrozyten fördern die vaskuläre Remodellierung. Jana Gӧbel, Esther Engelhardt, Patric Pelzer, Vignesh Sakthivelu, Hannah M. Jahn, Milica Jevtic, Kat Folz-Donahue, Christian Kukat, Astrid Schauss, Christian K. Frese, Patrick Giavalisco, Alexander Ghanem, Karl-Klaus Conzelmann, Elisa Motori* und Matteo Bergami*.
Cell Metabolism, DOI: doi.org/10.1016/j.cmet.2020.03.005
Kontaktpersonen:
Prof. Dr. Matteo Bergami
CECAD-Universitätsklinik Köln, Deutschland,
Telefon: +49 (0)221 478 84250
matteo.bergami[at]uk-koeln.de
Dr. Elisa Motori
Max-Planck-Institut für die Biologie des Alterns, Deutschland
Telefon: +49 (0)221 37970 766
elisa.motori[at]age.mpg.de
Dr. Sibylle Grandel
Administrative Coordinator
Tel. +49 221 478 84046
sgrandel@uni-koeln.de