Bekanntes Protein – neue Funktion: tBID kann direkt Zelltod auslösen

21.12.2021 Discover

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Das Apoptose-assoziierte Protein tBID veranlasst die Freisetzung mitochondrialer DNA in Zellen, in denen die natürlichen Killer BAX und BAK nicht vorhanden sind, und ersetzt deren Funktion. Die Mitochondrien sind weiß, die mitochondriale DNA ist rot und das Protein tBID ist grün. Zyanfarbene Pfeile zeigen die mitochondriale DNA, die aus den Mitochondrien freigesetzt wird. Die Freisetzung von mitochondrialer kann DNA Entzündungswege und das Immunsystem aktivieren. |©Hektor Flores-Romero
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Schematische Darstellung der zellulären Funktionen des BCL-2-Proteins tBID. Mitochondriales tBID fördert die mitochondriale Permeabilisierung bei der Apoptose, indem es BAX und BAK aktiviert und die anti-apoptotischen BCL-2 Mitglieder blockiert. Diese Arbeit erweitert auch die pro-apoptotische Rolle von tBID, indem sie zeigt, dass es selbst eine mitochondriale Permeabilisierung vermitteln kann, die zur Freisetzung von Cytochrom C, SMAC und mitochondrialer DNA führt, was eine Caspase-Aktivierung und Apoptose zur Folge hat, selbst in Abwesenheit von BAX und BAK. tBID-vermittelte mitochondriale Permeabilisierung unabhängig von BAX und BAK ist physiologisch relevant für die SMAC-Freisetzung während der Immunität gegen Shigella-Infektionen. Die TRAIL-induzierte BID-Spaltung kann genutzt werden, um Leukämiezellen abzutöten, die durch das Fehlen von aktivem BAX und BAK eine Resistenz gegen Venetoclax erworben haben. | ©Hector Flores-Romero

Wissenschaftler:innen weisen dem Protein tBID, welches bisher nur in einer Vermittlerrolle mit Zelltod und Krebs in Verbindung gebracht wurde, eine neue Funktion zu. tBID selbst kann den kontrollierten Zelltod (Apoptose) auslösen. Möglicher neuer Ansatz für die Krebstherapie / Veröffentlichung im „EMBO Journal“.

Das Protein tBID kann den programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen durch Schädigung der Energielieferanten der Zellen, der Mitochondrien. Apoptose ist für die Aufrechterhaltung des Gewebegleichgewichtes unerlässlich. Darüber hinaus spielt Apoptose eine entscheidende Rolle als Abwehrmechanismus und bei der Beseitigung geschädigter oder überflüssiger Zellen im Körper. Eine gestörte Apoptose wird mit vielen menschlichen Krankheiten – von Krebs und Autoimmunkrankheiten bis zu neurologischen Störungen und Herzversagen – in Verbindung gebracht. Die Entdeckung von Professorin Ana J. Garcia-Saez und ihren Mitarbeiter:innen und Kolleg:innen am CECAD Exzellenzcluster für Alternsforschung der Universität zu Köln, dass das Protein tBID, das bislang als Signalüberträger galt, auch Apoptose ausführen kann, könnte künftig therapeutisch gegen bösartige Zellen wie beispielsweise Krebszellen angewendet werden. Der Artikel „tBID can act as a BAX-like effector of apoptosis“ wurde jetzt im EMBO Journalveröffentlicht.

Das Protein tBID gehört zu der Familie der BCL-2-Proteine, welche von grundlegender Bedeutung für die selbstbestimmte Apoptose von Zellen und das Gewebegleichgewicht sind. Aufgrund der sich überschneidenden Funktionen dieser Proteinfamilie ist ihre individuelle Untersuchung eine besondere Herausforderung. Garcia-Saez und ihr Team machten es sich zur Aufgabe, die Rolle der verschiedenen Familienmitglieder zu charakterisieren. Mit Hilfe von Zelllinien, denen ein Großteil der BCL-2-Proteine fehlt, konnte die Funktion von tBID bestimmt werden. Zudem wurde modernste Mikroskopie (konfokal, STED und Elektronenmikroskopie) eingesetzt, um die Auswirkungen von tBID an der Mitochondrienmembran in der Zelle im Detail zu analysieren. Auch konnte durch die Aktivierung von tBID eine zelluläre Infektion mit dem Bakterium Shigella flexneri bekämpft und Blutkrebszellen (Leukämie) abgetötet werden. Zudem zeigten die Forscher:innen, dass die Apoptose, die durch tBID ausgelöst wird, unabhängig von anderen bekannten Apoptosesignalwegen ist.

„Für uns ist es besonders erstaunlich, dass uns eigentlich bekannte Proteine nach vier Jahrzehnten immer noch überraschen. Die Erkenntnis, dass ein Protein, das zwanzig Jahre lang als Signalüberträger galt, unter bestimmten Bedingungen eine Effektorfunktion hat, ist umwerfend“, sagt Garcia-Saez. Diese nun bekannte Funktion von tBID könnte künftig in der Medizin genutzt werden. „Zum Beispiel könnte durch die Aktivierung von tBID Apoptose ausgelöst werden, wenn andere bekannte Apoptosesignalwege nicht funktionieren oder die ausführenden Proteine fehlen“, fügt die Forscherin hinzu. „Die Aktivierung von tBID könnte auch bei Shigella-Infektionen helfen, bei denen die Proteine, die üblicherweise Apoptose auslösen, nicht aktiviert werden.“

Die Arbeiten für diese Studie begannen am IFIB (Interfakultäres Institut für Biochemie) in Tübingen und wurden am CECAD-Forschungszentrum, Institut für Genetik, im Kern des Garcia-Saez-Labors, zusammen mit den Laboren von Professor Dr. Hamid Kashkar und Dr. Lukas Frenzel und externen Kooperationspartner:innen der Universität Nebraska und dem Labor von Andreas Villunger (CeMM Research Center und Universität Innsbruck) weiterentwickelt.


Publikation:

Flores-Romero H, Hohorst L, John M, Albert MC, King LE, Beckmann L, Szabo T, Hertlein V, Luo X, Villunger A, Frenzel LP, Kashkar H and Garcia-Saez AJ. tBID can act as a BAX-like effector of apoptosis. EMBO J 2021

https://www.embopress.org/doi/10.15252/embj.2021108690


Inhaltlicher Kontakt:

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