Bestimmte kleine Sequenzveränderungen in der DNA sind seit langem dafür bekannt, die Gesundheits- und Lebenserwartung bei verschiedenen Spezies zu erhöhen. Die Forschungsgruppe des CECAD-Arbeitsgruppenleiters Martin Denzel am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns hat nun Genmutationen in dem kleinen Fadenwurm Caenorhabditis elegans untersucht, um genetische Signalwege zu finden, die den Alterungsprozess steuern.
Einige Mutationen verbessern die Lebenserwartung von Würmern
Der winzige Wurm C. elegans ist ein perfekter Organismus, um Genetik und Alterung zu untersuchen. Erstens sind die Würmer Hermaphroditen. Da sie sich durch Selbstbefruchtung vermehren, sind die Nachkommen eines Wurms genetisch identisch mit ihren Eltern. Zweitens beträgt die normale Lebensspanne von C. elegans nur 21 Tage, was es einfach macht, ihren gesamten Lebenszyklus zu untersuchen. Da der Alterungsprozess ein in der Evolution der Tiere erhalten gebliebenes Merkmal ist, hoffen die Wissenschaftler*innen, Parallelen zwischen der Alterung von Würmern, Mäusen und Menschen zu ziehen.
Um ihr Ziel zu erreichen, Gene zu identifizieren, die den Alterungsprozess beeinflussen, behandelten Denzel und sein Team Würmer mit einem chemischen Mittel, das kleine Mutationen in der Wurm-DNA verursacht. "Wir suchten nach mutierten Würmern, die länger leben als Würmer ohne jegliche Mutationen. Insgesamt fanden wir über 100 verschiedene Wurmlinien, die die Kontrollgruppe um mehr als 18 % überlebten. Einige von ihnen lebten sogar 50% länger. Das war die Grundlage für unsere Studie", erklärt Dr. Maxime Derisbourg, einer der Hauptautoren der Studie.
Hemmung einer Stressreaktion lässt Würmer länger und gesünder leben
Während das Auffinden von Würmern, die signifikant länger leben, ein erster Erfolg war, bestand die Neuheit im Vorgehen der Forschenden in der Identifizierung bestimmter neuer DNA-Mutationen, die die beobachtete Verlängerung der Lebensspanne verursachten. "Wir waren begeistert, dass wir Mutationen in Genen, die den Prozess der mRNA-Translation kontrollieren, mit der Langlebigkeit der mutierten Würmer in Verbindung bringen konnten", sagt Laura Wester, die zweite Hauptautorin der Studie. mRNA-Translation ist ein wichtiger Schritt in der Proteinproduktion in jeder Zelle eines jeden lebenden Organismus. Um Proteine und Enzyme zu bilden, wird die DNA in Boten-RNA (mRNA) umgeschrieben, die dann in ein Protein übersetzt wird. Die Wissenschaftler*innen identifizierten langlebige Würmer mit Mutationen in vier verschiedenen Genen, die zusammen auf den ersten Schritt der Proteinproduktion einwirken. Die gefundenen Gene ermöglichen aber nicht nur die Proteinproduktion, sondern sind auch an einem Prozess beteiligt, der die Proteinproduktion herunterfährt, wenn der Organismus gestresst ist, zum Beispiel wenn nicht genügend Nahrung zur Verfügung steht. Diese sogenannte integrierte Stressantwort wirkt wie eine "Auszeit" und verhindert die Produktion von fehlerhaften Proteinen unter Stressbedingungen. Überraschenderweise konnten die Wissenschaftler*innen zeigen, dass einige ihrer langlebigen Wurmlinien eine geringere Aktivität dieser Stressantwort aufweisen. Auch wenn sie diese Stressreaktion gezielt und vollständig genetisch oder pharmakologisch durch den Einsatz bestimmter Medikamente ausschalteten, überlebten die Würmer die Standardlebensdauer von 21 Tagen und zeigten eine Lebensverlängerung von über 20%.
Basierend auf diesen und anderen Erkenntnissen schlagen die Forschenden vor, dass eine Feinabstimmung der integrierten Stressantwort und der frühen Prozesse der Proteinproduktion zu einer verbesserten Gesundheits- und Lebensspanne führen können. Denzel und die Hauptautor*innen freuen sich darauf, zu untersuchen, ob diese Beobachtungen auch auf höhere Organismen wie Mäuse oder eventuell sogar Menschen zutreffen: "Unsere Ergebnisse lassen uns die Hypothese aufstellen, dass eine gezielte Anpassung der integrierten Stressantwort und eine Feinabstimmung der frühen Schritte der Proteinproduktion in gesunden Organismen die Lebensspanne nicht nur bei Würmern, sondern möglicherweise auch bei höheren Organismen wie Mäusen oder sogar Menschen verlängern kann. Diese faszinierende Möglichkeit muss erst noch entdeckt werden."
Originalstudie:
Maxime J. Derisbourg *, Laura E. Wester *, Ruth Baddi, Martin S. Denzel.
Mutagenesis screen uncovers lifespan extension through integrated stress response inhibition without reduced mRNA translation.
Nature Communications, 2021
Online: 15.03.2021, DOI: 10.1038/s41467-021-21743-x
* Gleichberechtigte Erstautor*innen
Original Meldung: