Forscher:innen des Max-Planck-Instituts für Biologie des Alterns und des CECAD haben die Immunreaktionen in verschiedenen Hefestämmen untersucht und herausgefunden warum Mitochondrien ihr Erbgut freisetzen und damit eine Entzündungsreaktion auslösen. Der Grund, eine zu niedrige Konzentration von Pyrimidine, spezielle DNA-Bausteine, im Zellinneren. Diese Erkenntnisse von Prof. Dr. Thomas Langer und seinem Team sind jetzt in Nature Metabolismnachzulesen.
Die Mitochondrien unserer Zellen besitzen ihr eigenes Erbgut in Form von DNA. Sie sind nicht nur maßgeblich am Energiestoffwechsel beteiligt, sondern lösen beispielsweise auch Entzündungsreaktionen aus, wenn die mitochondriale DNA in das Zellinnere freigesetzt wird. Unter welchen Bedingungen genau Mitochondrien ihr Erbgut in die Zelle abgeben, untersuchten nun die Erstautoren Hans-Georg Sprenger und Thomas MacVicar mit ihren Kolleg:innen.
Neben vielen anderen Aufgaben befördert das Protein YME1L (yeast mitochondrial escape 1) die Synthese von DNA-Bausteinen und schaltet ein Transportprotein, SLC25A33, aus, das Pyrimidine vom Zellinneren in Mitochondrien transportiert. In Anwesenheit von YME1L sind somit mehr Pyrimidine außerhalb der Mitochondrien für den Zellstoffwechsel verfügbar. Die Forscher:innen schalteten in einem Hefestamm das YME1L Gen aus, um genauer zu analysieren, warum es so zu einer Entzündungsreaktion kommt. Sie konnten feststellen, dass in Abwesenheit von YME1L mitochondriale DNA freigesetzt wird, was eine Entzündungsreaktion auslöst. Derselbe Effekt kann auch dadurch ausgelöst werden, dass die Hefezellen dazu angeregt werden, großen Mengen an SLC25A33 herzustellen, wodurch weniger Pyrimidinen im Zellinneren verfügbar sind. Analog zeigte sich eine durch mitochondriale DNA ausgelöste Entzündung, wenn die Synthese von neuen Pyrimidinmolekülen durch genetische Veränderungen verhindert wurde, selbst wenn YME1L vorhanden war.
Unabhängig von der Ursache regt also ein Pyrimidinen-Mangel in der Zelle zunächst die Mitochondrien dazu an, ihr Erbgut abzugeben, bevor dadurch eine Entzündungsreaktion hervorgerufen wird. Diesem Prozess konnten die Biolog:innen entgegenwirken, indem Sie den Hefezellen Pyrimidine im Nährmedium zusetzten.
Entzündungsreaktionen spielen unter anderem bei klassischen Alterskrankheiten wie Herz- und neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle. Die Forscher:innen hoffen, dass im Zuge von neuartigen Therapien Angriffspunkte in dem nun aufgeklärten Entzündungsstoffwechselweg genutzt werden können um solche Leiden einzudämmen.
Weitere Informationen sind in der Pressemitteilung des Max-Planck-Instituts für Biologie des Alterns unter folgendem Link zu finden: www.age.mpg.de/de/kommunikation/neuigkeiten/detail/dna-bausteine-regulieren-entzuendung
Zur Originalpublikation:
Hans-Georg Sprenger *, Thomas MacVicar *, Amir Bahat, Kai Uwe Fiedler, Steffen Hermans, Denise Ehrentraut, Katharina Ried, Dusanka Milenkovic, Nina Bonekamp, Nils-Göran Larsson, Hendrik Nolte, Patrick Giavalisco und Thomas Langer.
Cellular nucleotide imbalance triggers mitochondrial DNA-dependent innate immunity. Nature Metabolism. 2021
* Gleichberechtigte Erstautoren