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Mitochondrien sind die Kraftwerke unserer Zellen. Defekte in den mitochondrialen Funktionen, insbesondere der Reaktion auf Stress, führen zu Krankheiten wie neurodegenerativen Erkrankungen oder Herzmuskelerkrankungen. Das Verständnis der mitochondrialen Stressantwort bei Säugetieren ist nach wie vor eine zentrale Wissenslücke. In den letzten Jahren wurde immer deutlicher, dass im Gegensatz zu Modellorganismen wie C. elegans die mitochondriale Unfolded-Protein-Response (UPRmt) bei Säugetieren weder die erste noch die allgemeine Reaktion auf mitochondriale Atmungsstörungen ist. Experimente mit Zelllinien, die aus Patientenproben generiert wurden und mit mitochondrialen Toxinen behandelt wurden, zeigen eine transkriptionelle Umprogrammierung, die den integrierten Stressantwort-Arm der "klassischen" zellulären Unfolded-Protein-Response nachahmt, in deren Zentrum der aktivierende Transkriptionsfaktor 4 (ATF4) steht. Viele Fragen zur Regulation der mitochondrialen Stressantwort bleiben jedoch rätselhaft, insbesondere die Feinabstimmung der transkriptionellen Regulation.
Trifunovic und ihr Team unter der Leitung von Sophie Kaspar entdeckten nun ein unerwartet kompliziertes Zusammenspiel zwischen drei Transkriptionsfaktoren, die die mitochondriale Stressantwort regulieren: CHOP, C/EBPβund ATF4. Durch die Analyse einer großen Menge an Multiomics-Daten und die Verifizierung in Tiermodellen stellt dieser Befund ein langjähriges Paradigma in Frage, das CHOP als Haupttranskriptionsaktivator der mitochondrialen "Unfolded Protein Response" ansieht. Die Forscher zeigen, dass CHOP mit der inhibitorischen Isoform von C/EBPβ interagiert und dadurch die verlängerte integrierte Stressantwort durch die Regulation der ATF4-Aktivität abschwächt.
Die Ergebnisse unterstreichen die Rolle von CHOP als Rheostat, der die verlängerte integrierte Stressantwort abschwächt, eine ungünstige Veränderung des Stoffwechsels verhindert und das Auftreten der mitochondrialen Kardiomyopathie hinauszögert.
Diese Ergebnisse stellen ein weiteres Puzzlestück zum Verständnis dieser weitgehend unbekannten Mechanismen dar, die eine zentrale Rolle bei der Bestimmung des Ausmaßes des gewebespezifischen Defekts spielen, der sich aus dem Mangel an der Atmungskette ergibt, aber auch die Bedeutung der zeitlichen Veränderungen der integrierten Stressantwort und des Fortschreitens der Krankheit in vivo hervorheben.
"Wir haben gerade erst begonnen, die Komplexität aufzudecken, wie Mitochondrien ihr Unwohlsein und Stress signalisieren. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass einige dieser Reaktionen potenzielle Arzneimittelziele in einer Vielzahl von pathologischen Zuständen, einschließlich des Alterns, sein könnten, wenn Mitochondrien nicht richtig funktionieren", sagt Trifunovic.
Für diese Studie arbeitete Trifunovic mit Wissenschaftlern der McGill University (Montreal, Kanada), des Karolinska Instituts (Schweden) und der Case Western Reserve University (Cleveland, Ohio, USA) zusammen, die alle einen starken Hintergrund in der Regulierung der integrierten Stressantwort in verschiedenen pathophysiologischen Zuständen haben.
Original Publikation:
Kaspar S, Oertlin C, Szczepanowska K, Kukat A, Senft K, Lucas C, Brodesser S, Hatzoglou M, Larsson O, Topisirovic I, Trifunovic A. Adaptation to mitochondrial stress requires
CHOP-directed tuning of ISR. Sci Adv. 2021