Schwarzer Hautkrebs, das maligne Melanom, ist die am schnellsten zunehmende Krebsart und die am häufigsten tödlich verlaufende Hauterkrankung. Sandra Iden und ihr Team vom Exzellenzcluster CECAD für Alternsforschung an der Universität zu Köln haben untersucht, welchen Einfluss das umliegende Gewebe auf Tumorbildung- und Wachstum hat. Die Ergebnisse wurden nun im Journal of Experimental Medicine veröffentlicht.
Unsere Haut ist die wichtigste Barriere zur Umgebung und täglich unterschiedlichen Reizen wie UV-Licht, mechanischer Belastung oder Bakterien und Viren ausgesetzt. Übermäßige Sonneneinstrahlung gilt als einer der größten Faktoren für die Entstehung von schwarzem Hautkrebs, auch malignes Melanom genannt. Während in den 1960er Jahren das Lebenszeitrisiko noch bei 1:600 lag, liegt es aktuell etwa bei 1:100. Entsprechend wichtig ist die bessere Erforschung dieser Krebsart, die früh erkannt und behandelt gute Heilungschancen hat.
Die äußerste Hautschicht, die Epidermis, setzt sich aus verschiedenen Zelltypen zusammen. Keratinozyten bilden vor allem die Hautbarriere und tragen wesentlich zur Wundheilung bei, während Melanozyten einen wichtigen Schutz gegen energiereiches UV-Licht darstellen. Sie produzieren das Pigment Melanin und geben es an Keratinozyten ab. Melanin kann Energie aufnehmen und in Wärme umwandeln, womit es Schaden an der DNA verhindert. Im Falle des schwarzen Hautkrebs entsteht aus den Melanozyten ein Melanom. „Bisher konzentrierte sich die Melanomforschung vorwiegend auf intrinsische Veränderungen innerhalb der Tumorzelle oder die Erkennung durch das Immunsystem. Mittlerweile sind viele Mutationen bekannt, die das Zellwachstum anheizen“, erklärt Sandra Iden, die Senior-Autorin des Papers. „Wir zeigen jetzt, dass das umliegende Epithel starken Einfluss darauf hat, wie Melanozyten entarten. Keratinozyten halten Melanozyten in Schach und reduzieren so das Risiko, dass ein Melanom entsteht.“
Eine wichtige Rolle in dem Prozess spielen die sogenannten Polaritätsproteine, vor allem Par3. Dieses Eiweiß kontrolliert Form und Funktion von Zellen. Für ihre Untersuchung nutzten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler Mäuse mit erhöhter Neigung Melanome zu entwickeln. „Wir konnten spezifisch in der Tumorumgebung in den Signalweg der Polaritätsproteine eingreifen und stellten fest, dass dies die direkte Kommunikation zwischen Keratinozyten und Melanozyten stört. Die Folge war eine gesteigerte Tumorbildung und Metastasierung.“ Die weiteren Analysen zeigten, dass Par3 die Entartung von Melanozyten verhindert, indem es das für Zell-Zell-Kontakte wichtige Protein P-Cadherin auf der Zelloberfläche reguliert. „Der Verlust von Par3 führt zu verstärkter P-Cadherin-vermittelter Bindung zwischen Melanozyten und Keratinozyten, was wiederum die Zellteilung und invasiven Fähigkeiten von Melanozyten erhöht“, ergänzt Sandra Iden.
In enger Kooperation mit Forscherinnen und Forschern der Dermatologie der Uniklinik Köln untersuchte das Team von Sandra Iden auch menschliche Gewebeproben von Hautkrebspatienten. „Wir haben uns verschiedene Stadien von Melanomen angeschaut und analysiert, wie die Expression von Par3- und P-Cadherin mit dem Tumorvoranschreiten korreliert. Interessanterweise sehen wir, dass mit gesteigerter Tumorprogression die Par3-Expression im umliegenden Epithel absinkt, während die Kontakte zwischen Tumorzellen und benachbarten Epithelzellen P-Cadherin anreichern. Melanomapatienten mit hoher Expression von P-Cadherin zeigen zudem eine geringere Überlebenszeit als Patienten ohne P-Cadherinveränderung. Die Ergebnisse aus Mausmodell und den humanen Proben sind also stimmig. Wir konnten zeigen wie gesunde, umliegende Zellen auf Krebszellen Einfluss nehmen, ihre Architektur bestimmen und damit Funktion und Anfälligkeit für Tumorbildung steuern. Für künftige präventive, diagnostische und therapeutische Ansätze gegen Krebs sollten wir also unseren Blick weiten und neben Veränderungen innerhalb von Tumorzellen auch die gesunden Gewebszellen einbeziehen.“
Diese Studie wurde durch Förderung seitens des Sonderforschungsbereichs 829, des Zentrum für molekulare Medizin Köln (ZMMK) und des CECAD ermöglicht.
Publikation:
Mescher M*, Jeong P*, Knapp SK, Rübsam M, Saynisch M, Kranen M, Landsberg J, Schlaak M, Mauch C, Tüting T, Niessen CM, and Iden S (2016). The epidermal polarity protein Par3 is a non-cell autonomous suppressor of malignant melanoma. The Journal of Experimental Medicine
Bildunterschrift:
Polaritätsproteine in den umgebenden Keratinocyten der Epidermis können die Form und Funktion von Melanocyten bestimmen und so das maligne Melanom unterdrücken. In dem Bild ist ein frühes Melanom der menschlichen Haut zu sehen. Durch eine Immunmarkierung sind Melanozyten rot und P-Cadherin grün gefärbt.
Kontakt:
Dr. Sandra Iden
Principal Investigator
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Public Relations Officer
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